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Une révolution dans le traitement
de la douleur

Des besoins médicaux non satisfaits en matière des traitements antidouleur

La douleur est une expérience humaine universelle. Elle nous affecte tous à un moment donné dans nos vies et se manifeste sous des formes physiques, émotionnelles et psychologiques.

Des formes multiples

La douleur prend plusieurs formes, généralement qualifiées d’aiguës ou chroniques. La douleur aiguë est de courte durée et essentielle pour assurer notre intégrité physique tandis que la douleur chronique persiste au-delà de la période normale de guérison, avec un effet néfaste sur notre bien-être. La douleur peut également être catégorisée selon sa sévérité : légère, modérée ou sévère.

La douleur légère est habituellement traitée par des antalgiques considérés comme sûrs, tel le paracétamol. Cependant, les douleurs plus intenses nécessitent l’utilisation d’antalgiques plus forts, comme des opioïdes, qui sont efficaces mais ont des effets secondaires très invalidants et sont associés à des risques potentiels tels que la dépendance, le surdosage, la dépression respiratoire et les symptômes de sevrage.

Des conséquences graves

Sans traitement, la douleur peut avoir des effets importants au-delà de l’inconfort immédiat : troubles du sommeil, dépression et isolement social. Plus important encore, un traitement inadéquat peut entraîner le développement de douleurs chroniques — elles affectent 20 % de la population mondiale — représentant ainsi un fardeau économique considérable.

Les effets indésirables graves des médicaments actuels

Les antidouleurs actuellement disponibles ont de graves effets indésirables. Des antalgiques légers, comme le paracétamol, sont généralement considérés sans danger si utilisés selon des doses bien définies, mais les opioïdes présentent des risques de dépendance même à petites doses. Par conséquent, beaucoup de patients refusent de prendre des opioïdes préférant continuer à supporter la douleur. Ce refus de traitement retarde généralement la guérison complète car il gêne la thérapie physique par exemple. Certains des antiépileptiques employés couramment dans le traitement de la douleur neuropathique peuvent aussi être mal utilisés ou de manière abusive.

Un cas classique : Les opioïdes

Les opioïdes représentent 32 % du marché des médicaments antidouleur. Ils satisfont une partie des besoins mais illustrent clairement les problèmes qui restent à résoudre :

Accoutumance : L’efficacité des opioïdes diminue progressivement avec une utilisation répétée à cause du développement d’une tolérance ou accoutumance, ce qui les rend particulièrement inadaptés pour le traitement de la douleur chronique — on estime que 20 % de la population souffre de douleur chronique d’une forme ou d’une autre — et augmente le risque d’addiction car les patients doivent progressivement augmenter la dose pour maintenir le soulagement de leur douleur au même niveau.

Addiction : Les opioïdes, comme la morphine, le fentanyl et le tramadol, qui est moins fort, sont bien reconnus comme étant hautement addictifs, tout comme l’opium qui a donné son nom à ce groupe de médicaments. Cela entraîne des problèmes de santé majeurs tels que l’addiction, l’abus de substances, le surdosage et la mort. Les Etats-Unis sont actuellement sous l’emprise de la soi-disant « crise des opioïdes », avec des surdosages liés aux opioïdes, qui, à eux seuls, entraînent la mort de plus de cinquante mille personnes chaque année. Ce phénomène s’accroît rapidement.

La morphine peut aussi induire un autre phénomène, celui de l’hyperalgésie, qui entraîne une intensification de la douleur quand l’action de l’antidouleur cesse.

Il y a un besoin urgent de développer de nouvelles solutions, basées sur de nouvelles approches, pour le traitement et la gestion de la douleur. Cela est la mission de Tafalgie Therapeutics.

Douleur : L’effet «Portillon»

Les Neurones du « Portillon »

Selon la théorie du contrôle de la douleur par l’effet « portillon », la propagation de l’information relative au toucher et à la douleur vers le système nerveux central est fortement modulée par une classe particulière d’interneurones de la moelle épinière, les neurones du portillon.
Cette théorie est fondée sur le principe selon lequel les lésions diminuent l’efficacité de ces neurones, ce qui entraîne le déclenchement de la douleur non seulement par des stimulations nocives mais aussi par des stimulations de faible intensité. Cette situation engendre des phénomènes d’hyperalgésie (douleur extrême déclenchée par des stimulations nocives) et d’allodynie (douleur déclenchée par des stimulations inoffensives).

Des découvertes scientifiques révolutionnaires

Des travaux novateurs de l’équipe du Dr Aziz Moqrich à Marseille ont permis d’élucider le mécanisme de la diminution de l’activité des neurones du « Portillon », déclenché par la lésion, et ont démontré que TAFA4 bloque l’hypersensibilité à la douleur induite par la lésion, en rétablissant une activité de « portillon » normale.

Ces découvertes ont démontré que TAFA4 peut être considérée, selon la terminaison anglo-saxonne, comme un « disease modifier ». Il a été montré que TAFA4 est un antalgique efficace contre plusieurs types de lésions douloureuses de types inflammatoires, postopératoires et neuropathiques.

Ces

La protéine TAFA4

Modulation de l’activité des neurones du « portillon »

TAFA4 est une petite neurokinine endogène secrétée par les mécanorécepteurs C à bas seuil (C-LTMRs).

Caractérisés pour la première fois en 1939, les C-LTMRs (C-low-threshold mechanoreceptors, les mécanorécepteurs à seuil bas de type C) étaient supposés transmettre uniquement des sensations plaisantes de toucher. L’équipe Moqrich a identifié TAFA4 comme marqueur moléculaire des C-LTMRs et a démontré que cette molécule module fortement la transmission de la douleur post-lésionnelle.

Inhibition de la propagation de la douleur

La perte de TAFA4 résulte en une exacerbation des douleurs pos-lésionnelles mécanique et chimique et leur maintien dans le temps. L’administration exogène de TAFA4 augmente le tonus inhibiteur de la moelle épinière, ce qui a pour effet d’inverser la diminution de la fonction inhibitrice des neurones du portillon causé par la lésion.

Un profil de sécurité excellent

Cette protéine endogène est par nature sûre (sans toxicité). En outre, des études précliniques ont montré que l’efficacité de cette molécule n’est pas diminuée par son administration répétée (pas de développement d’accoutumance).

TAFA4 est donc adapté à tous les types de douleurs.

Soulagement de la douleur

Pendant la phase préclinique, Tafalgie Therapeutics a démontré que TAFA4 et ses dérivés peptidiques :

• bloquent efficacement la propagation de la douleur post-lésionnelle, même pour les douleurs d’intensité modérée à sévère

• n’ont aucune toxicité

• restent efficaces même après des administrations répétées (sans développement d’accoutumance)

Une révolution dans le traitement pharmaceutique de la douleur

La combinaison novatrice d’une haute efficacité et l’absence d’un phénomène d’accoutumance font de TAFA4 et ses dérivés (notre portefeuille de molécules candidates) des candidats idéals pour mener une véritable révolution dans le traitement pharmaceutique de la douleur, une alternative sûre aux options actuelles insatisfaisantes.

En outre, l’absence totale de phénomènes d’accoutumance prouve que TAFA4 est particulièrement bien adaptée pour le traitement de la douleur chronique.

Stratégie d’accès au marché

En plus de produire des molécules en masse pour soulager les douleurs de populations souffrant d’affections douloureuses très variées (douleurs d’étiologies différentes, telles que la douleur neuropathique, l’arthrose et la lombalgie), nous ciblerons également des indications de niche avec des besoins spécifiques.

Parmi ces indications, nous ciblerons des marchés hospitaliers (douleur postopératoire sévère, par exemple) et des douleurs provoquées chez des patients atteints de maladies rares pour lesquelles il n’existe actuellement aucun ou peu de traitements efficaces.

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